GRPR（BB2）：精准诊疗的抗癌药物靶点

胃泌素释放肽受体（Gastrin releasing peptide receptor，GRPR）属于G蛋白偶联受体中的蛙皮素受体家族，广泛表达于中枢神经系统及外周组织，参与多种生理和病理过程的调控，其内源性配体为胃泌素释放肽（GRP）。GRPR在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和中枢神经系统肿瘤等多种癌症中呈现异常高表达，因而在肿瘤的诊断与治疗中显示出重要的应用潜力，尤其在肿瘤精准诊断与靶向治疗领域具有广阔的应用前景。

 

GRPR受体结构与信号通路

GRPR受体可通过结合GRP配体，参与多种生物学功能的调控。GRP/GRPR信号通路参与多种疾病的病理生理过程，包括炎症性疾病、心血管疾病、神经系统疾病以及各类癌症，涉及多种信号通路。具体如下图所示。

GRPR激活后，主要通过以下几种信号通路发挥作用：

 

PI3K/AKT通路：主要与细胞生存和增殖相关

MAPK通路：参与调控细胞的生长、分化和凋亡

钙离子信号通路：通过增加细胞内钙离子浓度，影响细胞的收缩和分泌功能

 

这些信号通路的激活不仅对维持正常细胞功能至关重要，也在多种疾病的发生发展中起着关键作用。

 

GRPR受体功能与关联疾病

GRP/GRPR信号通路与多种疾病的发生发展密切相关，主要参与炎症性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、肾脏疾病以及各类癌症的病理过程，且在每一大类疾病中，还涉及诸多具体的病种，如下图。

 

炎症性疾病

GRP/GRPR信号通路在炎症性疾病如脓毒症、急性肺损伤、类风湿性关节炎及结肠炎中起关键作用，是潜在的治疗靶点。

 

该通路通过介导中性粒细胞趋化参与炎症反应：GRPR激活后通过G蛋白βγ亚基触发下游PI3K、PKC和MAPK等通路，促进细胞迁移。GRP还可刺激巨噬细胞/单核细胞释放TNF-α和趋化因子，并在炎症早期显著招募中性粒细胞。

 

此外，GRP作为神经肽可通过NF-κB通路上调ICAM-1/VCAM-1，调控内皮炎症。目前其调控机制复杂，尚需进一步研究。

 

心血管疾病

GRP/GRPR信号通路在心血管疾病中主要通过介导血管内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖与迁移以及血管钙化等过程，促进动脉粥样硬化的发展。

 

GRP/GRPR信号通路可激活ERK1/2、MAPK和AKT等通路，上调ICAM-1和VCAM-1等黏附分子表达，增强白细胞与内皮的黏附，并参与慢性肾病相关的血管钙化病理过程，具体如下图。

研究表明，抑制GRP可有效减轻磷酸盐诱导的血管钙化。因此，GRP/GRPR系统通过多途径参与心血管疾病的炎症反应和血管重塑，是其重要的调控因子。

 

神经系统功能与疾病

GRP/GRPR介导的信号通路在中枢神经系统功能调控中具有重要作用，参与调节情绪反应、社会行为、记忆及进食等活动。该信号通路的表达或功能异常可能与多种神经系统疾病的发生发展相关，包括焦虑症、自闭症、神经退行性记忆障碍以及脑肿瘤等。

上图为神经系统疾病中的GRP/GRPR信号传导。不同的神经系统疾病，如瘙痒、记忆障碍、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症，都会受到GRP/GRPR不同程度的调节。

 

GRP/GRPR信号通路在多种癌症中的作用

GRP/GRPR信号通路在多种癌症中被激活，并通过自分泌循环促进肿瘤生长。下图为GRP/GRPR 调节的途径和肿瘤形成的关键因素。

 

GRPR相关药物研发

 

格宁生物相关实验