EDNRA：心血管疾病的关键药物靶点

内皮素A受体（Endothelin Receptor Type A，EDNRA or ETA）属于G蛋白偶联受体超家族（GPCRs），主要表达于内皮细胞和平滑肌细胞。该受体介导内皮素-1（ET-1）和内皮素-2（ET-2）的生物学效应，参与调控血管收缩、细胞增殖等生理过程 。EDNRA在心血管系统发育和稳态维持中起关键作用，其表达或功能异常与多种疾病的发生发展密切相关，因而已成为高血压，肺动脉高压等领域的重要药物靶点。

 

EDNRA受体结构与信号通路

EDNRA是由EDNRA基因编码的跨膜受体蛋白，含427个氨基酸，分子量约为48.7 kDa。EDNRA受体氨基酸序列如下图所示。人与猪、狗、羊（95%）、大鼠（93%）及小鼠（92%）等物种的EDNRA受体序列高度保守，主要差异位于N末端，而非参与配体结合的跨膜结构域。

EDNRA的内源性配体是内皮素家族，包括ET-1、ET-2和ET-3三种亚型，其中ET-1是其主要亚型。该受体对ET-1和ET-2具有高选择性，与ET-3结合较弱。下图展示了内皮素的生成过程及其与受体结合后激活的信号通路。

 

EDNRA受体功能与关联疾病

EDNRA受体的主要功能是通过与配体内皮素-1（ET-1）结合来发挥作用。ET-1是一种强效血管收缩剂，可调节血压和血流。受体配体结合后激活细胞内信号通路，进而调控血管收缩与舒张、细胞增殖以及纤维化等过程（如下图所示）。这些功能不仅影响血压稳定，也涉及心脏、肺和肾脏等多个器官的生理与病理机制。

血管收缩：EDNRA与ET-1结合可促使血管平滑肌收缩，进而升高血压。

细胞增殖：EDNRA信号通路能够促进特定细胞类型的增殖，参与伤口愈合与组织修复过程。

炎症反应：EDNRA还参与炎症反应的调控，并影响免疫功能。

 

EDNRA的功能异常与多种疾病密切相关，尤其多见于血管功能及血压调节障碍相关的疾病。

 

高血压

高血压是一种常见的慢性疾病，EDNRA基因的异常表达或功能障碍可引起血管持续收缩，从而引发高血压。针对EDNRA活性进行调控，已成为开发新型降压药物的潜在策略。

 

肺动脉高压

肺动脉高压是一种以肺动脉压力异常增高为特征的严重疾病。EDNRA在该病发生中起关键作用，其过度激活可促使肺血管持续收缩与增厚，从而导致肺动脉压力升高。

 

颅内动脉瘤（Intracranial Aneurysm, IA）

颅内动脉瘤是一种严重的脑血管疾病，其发生可能与EDNRA表达增强有关。EDNRA过度表达可导致血管内皮功能障碍和管壁重塑，从而增加瘤体形成的风险。

 

EDNRA相关药物研发

Patecibart：

Patecibart是一种人源化免疫球蛋白G4-kappa型单克隆抗体，属于内皮素受体拮抗剂，可特异性阻断内皮素与EDNRA受体的结合。

 

GMA306：

GMA306是一种双特异性抗体，适用于治疗重症肺动脉高压和组织纤维化。它在保留GMA301缓解血管紧张功能的基础上，进一步能够缓解肺动脉重构、延缓纤维化进程。GMA306有望成为新一代疗法，专门用于治疗伴有血管或肺组织纤维化的重症肺动脉高压患者。

 

HH-103：

HH-103是一种单克隆抗体，是EDNRA受体拮抗剂，用于治疗实体瘤。

 

格宁生物相关实验