TLR：免疫调节的关键靶点

Toll样受体（TLR）是一类重要的模式识别受体，主要分布在免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）的表面或内体膜上，能够识别不同的病原体相关分子模式（PAMPs）。TLR是免疫调节的关键靶点，在先天性免疫应答中起着关键作用，一旦其信号发生失调，便可能导致感染、自身免疫病、癌症等疾病。

 

一、TLR受体结构

TLR是I型跨膜蛋白，由三个部分串联组成（见下图）：

胞外结构域：识别配体

胞外结构域由多个富含亮氨酸重复序列（LRR）串联而成，折叠成马蹄形螺线管状，负责识别病原体或损伤相关的分子模式（如脂蛋白、核酸等）。不同TLR的LRR数量和排列方式不同，以适应不同的配体。

 

跨膜结构域：锚定在膜上，介导二聚化

跨膜结构域由约20个疏水氨基酸构成单次跨膜α螺旋，主要作用是驱动TLR二聚化：配体结合后，跨膜区使两个TLR分子相互靠近，并帮助胞内TIR结构域对接到一起。

 

胞内TIR结构域：启动下游信号

胞内TIR结构域约150个氨基酸，在所有TLR中高度保守，与IL-1受体同源。受体二聚化后，两个TIR结构域相互结合，形成平台招募接头蛋白（如MyD88或TRIF），从而激活下游炎症或干扰素信号。

 

二、TLR信号通路

TLR主要分为两类

细胞表面TLR（如TLR4）：识别微生物膜成分 → 炎症反应。

细胞内TLR（如TLR3、TLR7/8/9）：识别微生物核酸 → I型干扰素+炎症反应。

TLR信号转导通路主要分为MyD88依赖通路和TRIF依赖通路。 

1.     MyD88依赖通路

主要诱导炎症因子，除TLR3外，所有TLR都为MyD88依赖通路。

激活过程：MyD88 → 招募IRAK4/1/2 → 激活TRAF6 → 合成K63泛素链 → 激活TAK1。

下游效应：TAK1激活NF-κB和MAPK → 促炎基因表达。

pDC中：MyD88还可激活IRF7 → 产生IFNα。

 

2.     TRIF依赖通路

主要诱导I型干扰素，TLR3/4诱导IFN表达（不依赖MyD88）。

激活过程：TRIF（经TRAM辅助或不需TRAM）→ 结合TRAF3 → 激活TBK1 → 磷酸化IRF3 → IRF3入核 → I型干扰素表达。

同时，TRAF6（或Peli1）→ RIP1 → TAK1 → 炎症因子。

 

三、TLR受体核心功能

1.病原识别与先天免疫启动

TLR作为模式识别受体，识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），具体见下图。激活NF-κB和I型干扰素通路，诱导炎症因子和抗病毒反应。

 

2.连接先天免疫与适应性免疫

TLR通过促进树突状细胞（DC）成熟（上调共刺激分子、产生细胞因子、改变趋化因子受体），增强抗原提呈能力，进而激活初始T细胞，桥接先天与细胞介导免疫。

 

3.直接调控T细胞功能

效应T细胞：TLR2/4/7/8/9等直接调节CD4+和CD8+ T细胞的增殖、分化、细胞因子产生（如IFN-γ）及记忆形成。

调节性T细胞（Treg）：人类TLR8激活可逆转Treg的免疫抑制功能（通过代谢重编程）；小鼠TLR2/4/5/9则呈现不同调节作用。

 

4.免疫稳态维持

存在大量正负调节因子（如SOCS-1、A20、NLRX1、NLRC5等），防止TLR信号过度激活导致有害炎症。

 

四、TLR关联疾病

癌症

TLR在肿瘤中发挥双刃剑作用：

抗肿瘤：TLR1/2/3/4/5/7/8/9激动剂可增强免疫应答，逆转Treg抑制，促进CTL和NK细胞活性。

促肿瘤：TLR4/LPS促进免疫逃逸和增殖；MyD88突变（如L265P）驱动淋巴瘤等。

多种TLR激动剂已进入临床试验。

 

自身免疫病

TLR异常识别自身核酸或蛋白可导致自身免疫。

例如：类风湿关节炎中，TLR2/4/7/9在滑膜组织中高表达，促进炎症和关节破坏。系统性红斑狼疮中，TLR7过度激活促进自身抗体产生，TLR9则具有保护作用；TLR8参与核酸识别，与狼疮、系统性硬化症等相关。多发性硬化模型中，MyD88和TLR4在CD4+ T细胞中促进Th17分化，加重疾病。

 

感染性疾病

TLR识别多种病原体（细菌、病毒、真菌、寄生虫），在抗感染中发挥关键作用。例如：TLR1/2/4/5/6/7/8/9识别细菌、病毒、真菌、寄生虫。TLR2和TLR4识别SARS-CoV-2刺突蛋白和包膜蛋白，介导过度炎症。病原体有时可利用TLR信号逃避免疫。

上图为各TLR参与的多种疾病。图中分别展示了各TLR相关的感染性疾病（红色）、自身免疫病（绿色）和癌症（蓝色）。

 

五、TLR相关药物研发

 

格宁生物相关实验

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