孤儿受体GPR88：中枢神经系统疾病的重要靶点

GPR88是A类视紫红质家族孤儿G蛋白偶联受体，主要分布于啮齿类、灵长类及人类脑内纹状体，在认知、情绪、运动调控及基于线索的奖赏学习等脑功能中发挥重要作用，已成为治疗相关疾病的重要靶点。

 

一、GPR88受体结构与信号通路

GPR88在人类的染色体区域中位于1p21.3和3G1，包含384个氨基酸，具有七个跨膜结构域、一个N-糖基化位点及五个潜在的蛋白激酶C磷酸化位点。该蛋白在人与啮齿类之间高度保守（同源性达95%）。

下图为人类GPR88蛋白的整个氨基酸序列：

 

GPR88信号通路如下图所示：

GPR88与Gi/o蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC），降低 cAMP 信号水平，是中枢神经系统中一种抑制性受体。

 

二、GPR88受体功能与相关疾病

GPR88 是一种表达高度局限于脑内、尤其富集于纹状体的孤儿受体，近年来因其在神经生物学功能及脑疾病病理机制中的重要作用而备受关注。基因敲除和转录谱等研究证实，GPR88可作为涉及纹状体的多种中枢神经系统疾病的潜在药物靶点，包括精神分裂症、亨廷顿病、帕金森病、焦虑症、双相情感障碍、抑郁症及药物成瘾等。

精神分裂症：

GPR88是精神分裂症的易感基因，其敲除小鼠表现出惊跳反射前脉冲抑制受损、对兴奋剂敏感性增高等类精神分裂症行为，抗精神病药物治疗可逆转这些表型。GPR88 通过调控纹状体谷氨酸能系统和多巴胺能系统，影响中棘神经元功能，进而参与精神分裂症相关行为的调节。

 

运动障碍：

GPR88 高表达于纹状体直接和间接通路的中棘神经元，通过调控这两条通路参与基底节运动功能的调节。帕金森病和亨廷顿病中均观察到GPR88表达水平的改变，且GPR88缺失可导致运动功能异常，提示其调节剂有望改善相关运动障碍。

 

焦虑症：

GPR88不仅表达于纹状体，也在杏仁核等参与焦虑调控的脑区高表达。GPR88 缺失可显著降低焦虑水平，提示抑制 GPR88 可能成为焦虑相关疾病的潜在治疗策略。

 

其他中枢神经系统疾病：

GPR88 表达水平在双相情感障碍、抑郁症及药物成瘾模型中亦发生改变，且与双相情感障碍存在遗传关联。GPR88 缺失可增加酒精摄入，而激动剂则可减少酒精的自我给药。

 

三、GPR88受体相关药物研发

由于GPR88具有重要的药理学潜力且缺乏内源性配体，目前研究重点集中于开发高效、选择性的合成配体作为药理探针，以阐明其生理功能及治疗价值。目前已知的GPR88配体均为激动剂，主要有2种化学型：2-PCCA和2-AMPP。

 

2-PCCA：

2-PCCA是首--个有效的小分子 GPR88 激动剂，通过Gi偶联机制浓度依赖性地抑制cAMP积聚，不诱导钙动员。构效关系研究表明，其苯胺部分为结构修饰提供了适宜位点，可引入多种取代基以改善药效并降低亲脂性（如下图）。体内实验显示，2-PCCA 剂量依赖性地降低大鼠运动活性，并抑制甲--基--苯-丙-胺诱导的活动过度，但无法阻断其行为辨别效应。该化合物为进一步优化和探测 GPR88 体内功能奠定了基础。

2-AMPP：

2-AMPP代表另一类GPR88激动剂化学型，基于其结构衍生出的4-羟基苯甘氨酸等系列衍生物被用于评估激动剂活性。构效关系表明，胺基位点修饰可增强效力；酰胺帽位点的苯环对活性至关重要，但取代基耐受性有限。2-AMPP及其类似物为深入探索GPR88 激动剂的结构优化及受体特异性研究提供了重要工具。

 

格宁生物相关实验

 

 

关于我们

上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。

 

联系我们

电话：400-863-1023

邮箱：info@screeningbio.com

地址：上海市闵行区联航路1188号24号楼4层