探索V1B受体：压力与情绪调节的关键角色

精氨酸加压素受体1B（V1BR），又称AVPR1B或VPR3，是一种G蛋白偶联受体，属于视紫红质样受体亚家族，在人体复杂的生理调控网络中扮演着多重角色。该受体广泛分布于多个组织与脑区，尤其在垂体前叶、胰腺α细胞与β细胞、肾脏集合管以及大脑中与情绪调节相关的区域中均有表达。该受体不仅参与调节身体的应激反应，还与情绪、焦虑和抑郁状态密切相关。近年来，科学家们对V1BR的研究日益深入，发现了它在心理健康和疾病治疗中的潜在价值。

 

V1B受体结构与信号通路

V1B受体由424个氨基酸组成，分子量约为47kDa，其基因位于1号染色体q32.1区域，包含2个外显子。该受体具有典型的七次跨膜结构，如下图所示：

V1B受体的内源性配体为血管加压素（AVP）。该激素是一种由下丘脑视上核和室旁核神经细胞合成的九肽，经下丘脑-垂体束运输至神经垂体并储存。

V1B受体被激活后产生的信号通路如下图所示：

V1B受体通过偶联Gq蛋白，进而激活细胞内的磷脂酰肌醇-钙第二信使系统。

 

V1B受体功能

一、神经内分泌调节

V1B受体最主要的功能位于前脑垂体，它在刺激促肾上腺皮质激素释放中扮演关键角色。当身体面临压力时，下丘脑释放的精氨酸加压素与垂体中的V1B受体结合，刺激ACTH释放，最终激活肾上腺，增加皮质醇的生成。如下图所示：

这种HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）的调节是身体应对压力的核心机制。

二、胰腺功能调节

V1B受体也存在于人类胰腺中，研究表明，在胰岛的朗格汉斯细胞中，V1B受体在α-胰高血糖素、β-胰岛素和生长抑素胰腺细胞中均有表达。在胰腺α-细胞系In-R1-G9中，激活V1B受体能引起细胞内Ca2+增加、刺激胰高血糖素分泌和促进细胞增殖，这些效应都能被选择性V1B受体拮抗剂SSR-149415有效阻断。

 

三、中枢神经系统作用

V1B受体还在多种脑区中表达，参与调节复杂的社会行为、情绪反应和攻击性。

研究表明，V1B基因多态性与人类的共情能力和亲社会行为有关联，甚至可能与自闭症谱系障碍等神经精神疾病存在联系。

 

V1B受体关联疾病

V1B受体功能的失调，与多种疾病的病理生理过程密切相关。

 

一、抑郁症与焦虑症：

研究表明，在重度抑郁症患者中，其脑垂体中V1B的表达水平显著上调。这导致了HPA轴的过度激活，使得机体长期处于“高度应激”状态，从而参与驱动了抑郁和焦虑的核心症状——持续的情绪低落和紧张不安。这也解释了为何针对V1B的拮抗剂会成为极具潜力的新一代抗抑郁药物。

 

二、应激相关障碍（如创伤后应激障碍）：

经历巨大心理创伤后，V1B介导的应激反应系统可能无法恢复正常，留下长期的生理印记。

 

三、自闭症谱系障碍：

研究还显示V1B可能与自闭症谱系障碍的社会行为缺陷存在关联，其基因多态性可能影响个体的社交互动模式。在库欣综合征（一种由过量皮质醇导致的疾病）和某些类型的垂体腺瘤中，也观察到了V1B/V3受体通路的身影。

 

V1B受体相关药物研发

已批准的药物

虽然没有直接以V1BR为靶点的药物被批准上市，但一些已知的药物如去氨加压素、莫扎伐普坦和催产素，被发现与该受体存在相互作用。这些药物目前被用于治疗多种疾病，从尿崩症到自闭症谱系障碍。

 

临床研发中的候选药物

目前有多种针对V1BR的候选药物处于不同研发阶段：

ABT-436和SSR149415作为选择性非肽类V1B受体拮抗剂，已进入二期临床试验阶段，主要针对焦虑障碍。

 

SSR149415是第一个被报告的非肽类血管加压素V1b受体拮抗剂，在临床前研究中显示出抗抑郁和抗焦虑作用。

 

碳-11标记的TASP0410699是一种用于正电子发射断层成像的AVPR1B靶向放射药物，已进入一期临床试验，用于中枢神经系统疾病的影像学研究。

 

V1B受体拮抗剂作用如下图所示：

格宁生物相关实验