脂肪酸感受器GPR40：从“降糖希望”到“代谢新靶点”的再崛起

在代谢性疾病药物研发的世界里，GPR40（又名自由脂肪酸受体1，Free Fatty Acid Receptor 1, FFAR1）曾一度被视为治疗2型糖尿病（T2DM）的“明星靶点”。然而，它的故事并非一帆风顺——从辉煌登场、黯然退场，到如今的“二次崛起”，GPR40正以新的方式回归研究与资本视野。

 

🔍 一、什么是GPR40？

GPR40是一种G蛋白偶联受体（GPCR），主要表达在胰腺β细胞和肠道L细胞中，能被中长链游离脂肪酸（C8–C22）激活。当被激活时，GPR40通过Gq/11蛋白通路刺激细胞内钙离子上升，从而增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌。在肠道中，它还能促进GLP-1、GIP等肠促胰素的释放。这意味着：GPR40既能促进胰岛功能，又能调节肠-胰轴，对糖尿病、肥胖和代谢综合征都有潜在作用。

 

💊 二、曾经的“明星药”——TAK-875的兴衰

2013年，武田制药（Takeda）开发的TAK-875（Fasiglifam）在临床II/III期显示显著降糖效果，可降低HbA1c约1.1%，并减少低血糖风险。当时业界称其为“口服GLP-1替代品”。然而，命运多舛——后期试验中出现药物性肝损伤（DILI）信号，项目被迫终止。这一事件让整个领域按下暂停键，也让人开始反思：‘问题出在靶点，还是化合物？’后续研究揭示：TAK-875的代谢产物（acyl-glucuronide）可能与肝毒性相关，并非GPR40本身有害。这为靶点重启埋下伏笔。

 

🚀 三、复兴的信号：新一代GPR40激动剂

过去两年，随着偏向性激动剂（biased agonist）与肠道限制型化合物（gut-restricted ligand）概念兴起，GPR40再次成为热点。

• CPL207280（Celon Pharma）——最-新完成Phase I试验，安全性良好，无明显肝毒信号；计划用于T2D治疗。

• SCO-267（Scohia Pharma）——作为全激动剂/AgoPAM，可同时激活Gq与Gs通路，在动物中显示降糖+减重+改善脂肪肝的潜力。

• Ildong与Hyundai Pharma——正在推进β-arrestin偏向性激动剂研究，希望兼顾疗效与安全性。

此外，Kallyope等公司布局了“肠-脑轴”型GPR40激动剂专利，利用肠道L细胞释放GLP-1/GIP来达到代谢调节，而系统暴露极低，从根源上规避肝毒风险。

 

🧩 四、科学与策略的“再平衡”

新一代研发不再盲目追求“强激动”，而是强调信号平衡与组织选择性：

🔹 Gq通路：促进胰岛素分泌（主效应）

🔹 Gs通路：增强cAMP/PKA信号，协同降糖

🔹 β-arrestin通路：调节长期代谢与受体内化

 

“多通路协调 + 局部靶向”成为新趋势。药企也逐渐采用肠道局部释放、化学去风险化、早期代谢毒性评估等综合策略，重新定义GPR40药物设计逻辑。

 

🌍 五、从降糖到代谢重塑的未来

GPR40的潜力早已超越单纯的血糖控制。其在脂质代谢、肝脏脂肪沉积、食欲调控与肠促胰素分泌中的作用，让研究者看到更广阔的前景。随着GLP-1、GIP、FGF21等多靶点药物爆发，GPR40的重新定位有望成为下一代多通路代谢调节疗法的重要拼图。

 

✳️ 结语

GPR40 的故事提醒我们：真正的创新，不在于第一次“发现靶点”，而在于如何重新理解它的机制。随着靶点偏向性、结构优化与肠-脑-胰协同机制的不断深入，这个曾被冷落的“自由脂肪酸感受器”，或许将以新的方式，重塑代谢药物的未来。

 

格宁生物GPR40相关细胞

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