FPR2/ALX：炎症消退的核心调控受体

FPR2/ALX是甲酰肽受体家族（FPR1、FPR2/ALX、FPR3）的成员，属于A类GPCR，广泛分布于髓系细胞及内皮细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、软骨细胞和成纤维细胞等多种细胞。FPR2/ALX具有独特的配体混杂性，可高亲和力结合脂质、蛋白质和肽类激动剂，且不同配体可引发促消退（如LXA4、AnxA1）或促炎（如SAA）反应。因此该受体是调控炎症消退的核心受体之一，亦是开发炎症性肠病、神经性疼痛、慢性阻塞性肺病等炎症性疾病治疗药物的热门靶点。

 

一、FPR2/ALX受体结构

FPR2/ALX属于A类G蛋白偶联受体（GPCR），由351个氨基酸组成，具有典型的七次跨膜α螺旋结构（TM1–TM7），其基因定位于人类染色体19q13.3， FPR2/ALX具有独特的配体混杂性，配体多样且结合位点不同。（如下图所示）

 

二、FPR2/ALX受体信号通路

FPR2/ALX受体信号通路主要偶联Gαi，存在明显的信号分叉（bifurcation），不同配体可诱导偏向性信号，产生促炎或促消退效应，并受脱敏与内吞的精密调控。具体机制如下图所示：

促炎性信号通路

部分配体（如淀粉样蛋白Aβ1‑42、血清淀粉样蛋白SAA）可直接激活FPR1触发促炎信号，或通过FPR2/ALX偶联Gαi，引起Ca²⁺动员和ERK磷酸化，从而偏向性介导促炎反应。

 

促消退性信号通路

促消退配体（LXA4/AnxA1/Ac2‑26/ATL/RvD1/Quin‑C1）→ FPR2/ALX → GRK磷酸化 → β‑arrestin2招募 → cAMP↑ / p38 MAPK磷酸化 → 促消退（抑制NF‑κB）

 

受体脱敏与内吞调控

脱敏：β‑arrestin介导异源性脱敏，GRK磷酸化FPR2/ALX后招募β‑arrestin，进而抑制PKA/PKC信号通路。

内吞：受体内吞对LXA4和AnxA1刺激的促消退功能至关重要，内化后的受体可抑制NF‑κB活性；同时，部分脱敏的受体亦会发生内吞。

 

三、FPR2/ALX受体功能与关联疾病

调控炎症消退（促消退功能）

功能： FPR2/ALX是炎症消退的核心受体。促消退配体（LXA4、RvD1、AnxA1）激活受体 → 促进中性粒细胞凋亡、增强胞葬作用、抑制NF-κB，从而主动终止炎症反应（见下图所示）。

失调后果：炎症消退失败 → 慢性炎症持续

关联疾病：炎症性肠病、类风湿性关节炎、COPD

调控神经炎症与疼痛

功能：FPR2/ALX在脑干、脊髓、海马和皮质中广泛表达。激活后可抑制小胶质细胞活化和促炎因子释放，同时减少BDNF等疼痛相关信号分子，发挥神经保护和镇痛作用。

失调后果： 神经炎症加重、疼痛敏化

关联疾病： 阿尔茨海默病、神经病理性疼痛、自身免疫性星形细胞病

 

心血管系统保护与调控

功能：FPR2/ALX在心血管系统中发挥双向作用，一方面通过促进炎症消退和巨噬细胞表型转换保护心肌；另一方面，髓系FPR2/ALX在某些条件下可能促进动脉粥样硬化。受体激活可改善心肌梗死后心脏重构和功能。

失调后果： 心肌修复障碍、动脉粥样硬化进展

关联疾病： 心肌梗死、心力衰竭、动脉粥样硬化、肥胖性心肌病

 

四、相关药物研发

FPR2/ALX受体可被促炎和促消退两类配体激活，这给药物研发带来了独特的挑战与机遇。当前研发策略聚焦于偏向性激动（选择性激活促消退信号通路）、正向变构调节和口服小分子调控，以实现促消退疗效与安全性的平衡。

具体代表性药物及其作用见下表：

 

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