NPR1：调控心血管稳态的重要靶点

NPR1（Natriuretic Peptide Receptor 1），即利钠肽受体1，也叫NPR-A，是一种鸟苷酸环化酶，广泛存在于肾脏、血管等组织中。NPR1作为心脏激素ANP和BNP的内源性受体，通过激活cGMP信号通路介导血管舒张、利尿排钠和血压降低等功能。NPR1是心血管稳态的核心调控因子，临床上已成为心力衰竭等疾病的重要药物靶点。

 

一、NPR1结构与信号通路

NPR1的结构具有典型的受体鸟苷酸环化酶特征：

·       胞外配体结合域：识别并结合ANP和BNP

·       单次跨膜域：连接胞内外结构域

·       胞内区域：包含蛋白激酶样结构域和鸟苷酸环化酶催化结构域

具体如下图所示

当NPR1与其配体结合时，诱导受体发生构象变化，催化GTP生成第二信使cGMP，激活cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）等下游信号分子。这一信号通路是NPR1调控心血管功能的核心机制。

 

二、NPR1生理功能

NPR1通过与其内源性配体（ANP/BNP）结合，参与多种生理过程的调控（如下图）。

NPR1在维持心血管稳态和抑制病理重塑中发挥核心作用：

 

1.维持血压与血容量稳态：

降压作用：通过激活NPR1，ANP和BNP能够介导血管舒张、增加血管内皮通透性以降低循环血容量，从而发挥慢性抗高血压效应。

利尿排钠：在血容量扩张时（如生理盐水负荷），NPR1信号是启动急性利尿反应、排出多余体液的关键。

 

2.直接抑制心脏重塑：

抗心肌肥大：NPR1信号可以不依赖于血压控制，直接抑制心肌细胞肥大。这种作用部分通过拮抗血管紧张素II 1A型受体（AT1aR）信号实现。

抗心肌纤维化：BNP主要通过NPR1发挥抗纤维化作用，抑制心室在压力负荷下的过度重构。

分子机制：NPR1通过其第二信使cGMP及其下游通路，抑制促心肌肥大的信号通路，包括抑制细胞外信号调节激酶（ERK）的激活，以及直接抑制TRPC6通道，从而阻断下游的钙调神经磷酸酶-NFAT肥大信号通路。

 

3.系统性调控网络：

拮抗神经激素系统：NPR1信号是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的功能性拮抗剂，能够抑制肾素分泌和醛固酮产生。同时，它也能抑制交感神经系统（SNS）的过度激活，并可能抑制加压素（抗利尿激素）的信号传递。

三、NPR1相关疾病

高血压：NPR1功能缺失会导致盐敏感性高血压。

心力衰竭：在心力衰竭中，NPR1信号往往因配体生物利用度降低、受体敏感性下降以及RAAS/SNS过度激活的对抗作用而减弱，导致其无法有效抑制心脏重构。

心肌梗死：NPR1信号在心肌梗死的急性期和慢性期均具有保护作用，其缺失会因急性心衰导致死亡率增加，并加重慢性期的心室扩张和纤维化。

非缺血性心肌病：内源性ANP/BNP通过NPR1在非缺血性心肌病中起保护作用，防止病理性重塑的进展和死亡。

 

基于上述功能与疾病，NPR1已成为心血管药物开发的关键靶点。

 

四、NPR1相关药物研发

重组利钠肽类药物：

·       卡培立肽（重组ANP）：在日本获批用于心力衰竭治疗

·       奈西立肽（重组BNP）：曾在美国上市，后因市场原因撤市

·       沙库巴曲/缬沙坦（ARNI）：双重作用机制（如下图），通过抑制脑啡肽酶间接激活利钠肽通路，2015年获批用于射血分数降低的心力衰竭，2021年扩展至射血分数保留的心力衰竭。

REGN5381（激动剂抗体）：

REGN5381是一种由再生元公司开发的全人源单克隆抗体，作为NPR1激动剂，它通过结合受体胞外域诱导活性构象，在有无内源性配体的情况下均可直接激活NPR1（如下图）。与半衰期仅数分钟的肽类药物不同，该抗体可实现长效NPR1激活，目前正在心力衰竭（包括HFpEF和HFrEF）、慢性肾病和高血压等领域开展临床试验。其血流动力学效应优先作用于静脉血管床，可降低收缩压和静脉压，但无明显利尿排钠作用，为心血管疾病的靶向治疗提供了新选择。

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