从疼痛到情绪：解码关键药物靶点NK1、NK2、NK3受体

速激肽受体（NKRs）是身体内一类重要的信号接收器，主要分为NK1、NK2和NK3三种亚型。它们通过与速激肽（如Substance P）结合，广泛参与并调控痛觉传递、炎症反应、情绪波动以及胃肠道运动等多种核心生理与病理过程，它们分布各异，功能专一，已成为众多疾病的关键药物靶点。

 

一、NKRs的结构

NK1、NK2和NK3受体在结构上具有高度同源性，同属于 G蛋白偶联受体超家族。它们拥有共同的核心结构特征：七次跨膜螺旋结构、细胞外域、细胞内域。

 

下图为编码人体NK1、NK2和NK3受体基因的示意结构：

二、NKRs的信号通路

NK1受体：多元通路，功能广泛

主要通路：Gq → PLC → IP₃/DAG → Ca²⁺↑/PKC + Gs → AC → cAMP↑

特点：可同时激活Gq与Gs等多条通路，信号整合能力强。

核心功能：介导疼痛、神经炎症、情绪调控及呕吐。

 

NK2受体：专一通路，强效收缩

主要通路：Gq → PLC → IP₃/DAG → Ca²⁺↑↑/PKC（强效）

特点：专一偶联Gq，信号强烈且直接。

核心功能：主导外周平滑肌强力收缩，关联哮喘与肠易激综合征。

 

NK3受体：中枢通路，神经调控

主要通路：Gq → PLC → IP₃/DAG → Ca²⁺↑/PKC（于神经元内）

特点：通路虽与NK2相似，但主要在中枢神经元中激活。

核心功能：调控神经元兴奋性及神经肽释放，影响生殖内分泌与精神行为。

 

三、NKRs的分布与功能

这三种受体在身体中的分布截然不同，功能也各司其职。

1. NK1受体

分布：最广泛，遍布中枢（脑、脊髓）与全身外周（皮肤、血管、胃肠道、免疫细胞等）。

功能：主导痛觉传递、情绪调控（焦虑/抑郁）、呕吐反射及神经源性炎症。

相关领域：其拮抗剂已用于止吐（如阿瑞匹坦），亦是镇痛、抗抑郁药物研发的热点靶点。

 

2. NK2受体

分布：主要在外周，尤其是胃肠道、呼吸道与泌尿道的平滑肌；中枢极少。

功能：强效刺激平滑肌收缩，参与内脏痛与肠道功能紊乱（如肠易激综合征）。

相关领域：针对该受体的药物研究集中于哮喘、慢性咳嗽及腹泻型肠易激综合征。

 

3. NK3受体

分布：高度集中于中枢神经系统（脑、脊髓），外周仅零星见于子宫、血管等。

功能：调节神经内分泌（如性激素释放）、精神行为（与精神分裂相关）及血压中枢调控。

相关领域：其拮抗剂为研发热点，用于精神分裂症（尤其阴性症状）及更年期潮热等。

 

四、NKRs相关药物研发

NK1受体：阿瑞匹坦等拮抗剂已成熟用于预防化疗后呕吐；在抑郁、疼痛领域的研发尚未成功。

 

NK2受体：传统拮抗剂（用于哮喘、肠易激）研发有挑战。最-新突破是激动剂（如EB0014）在肥胖/糖尿病动物模型中显示治疗潜力。

 

NK3受体：拮抗剂是研发热点，主要用于精神分裂症（尤其阴性症状）和更年期潮热。代表药物Elinzanetant（同时阻断NK1/NK3）已获批用于后者。

 

新趋势：研发方向正从单靶点转向双重/泛拮抗剂（如同时阻断NK1/NK3或NK1/NK2/NK3），旨在协同治疗哮喘等复杂疾病。

 

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