破解疼痛与癌症的关联密码：CCK2受体探秘

胆囊收缩素2型受体（Cholecystokinin B receptor，CCK2R）是一种G蛋白偶联受体，主要分布于中枢神经系统（如大脑皮层、杏仁核）和消化系统（如胃壁细胞）。它具有双重生物学作用：在大脑中，它参与调节焦虑、恐慌、镇痛及学习记忆等神经精神活动；在外周，它不仅能刺激胃酸分泌，其信号通路的异常激活还与胃泌素瘤、胰腺癌、胃癌等多种实体肿瘤的发生发展密切相关。因此，CCK2R已成为研发抗焦虑药物、镇痛剂以及靶向肿瘤疗法的重要药物靶点。

 

CCK2受体结构

CCK2R基因位于人类11号染色体和小鼠7号染色体上，每个基因都含有5个外显子和4个内含子，CCK1R与 CCK2R大约有48%的同源性序列。两者均属G蛋白偶联受体的A类视紫红质样受体，它包括了N-端胞外域、C-端胞浆域及连接胞内外的7次跨膜结构域3个部分。

CCK2受体信号通路

CCK2R活化时主要通过偶联Gαq亚基介导下游信号通路，如下图所示：

信号识别：胃泌素或CCK与受体结合

G蛋白激活：受体构象改变，激活与之偶联的Gq蛋白

第二信使产生：磷脂酶C被激活，产生IP3和DAG

信号放大：IP3触发钙离子释放，DAG激活蛋白激酶C

效应响应：这些信号通路的激活最终会导致一系列的生理效应，如抑制胃酸分泌、促进胰酶分泌、调节食欲以及影响情绪和记忆。

 

CCK2受体功能

大脑功能的“精密调节器”

1. 疼痛感知的“智能开关”

研究表明，CCK2R在中枢神经系统和脊髓中高表达（如下图），精细调控疼痛感知。临床前研究发现，CCK2R拮抗剂能够增强阿一片类药物的镇痛效果，同时降低药物耐受性，为慢性疼痛管理提供了新方向。（如下下图）

2. 恐慌与焦虑的“生物触发器”

CCK2R的活性状态直接影响恐慌症的发生。注射CCK2R激动剂可诱发人类恐慌发作，且严重程度呈剂量依赖关系。相反，多种CCK2R拮抗剂则能阻断这一过程。这一机制为焦虑相关疾病提供了全新的治疗靶点。

 

3. 学习记忆的“幕后支持者”

在阿尔茨海默病患者中，大脑CCK含量显著减少。研究表明，CCK2R的激活能够促进多巴胺释放，从而改善注意力和记忆功能。这为神经退行性疾病的认知障碍治疗开辟了新视角。

 

消化系统中的“监督员”

1.消化节律调控：参与胃酸分泌、胆囊收缩等消化过程的精细调节。

2.摄食行为调节：通过迷走神经通路影响饱腹感和摄食行为。

 

CCK2受体关联疾病

神经精神疾病中的CCK2R

1.焦虑与恐慌障碍：CCK2R过度激活与恐慌发作密切相关，已成为抗焦虑药物研发的新靶点

2.慢性疼痛：受体功能异常与疼痛敏感性改变有关

3.神经退行性疾病：在阿尔茨海默病患者中观察到的CCK系统改变提示其潜在治疗价值

 

癌症发展中的CCK2R

1.胰腺癌：在癌组织中异常高表达，通过自分泌环路促进肿瘤生长

2.胃癌：胃泌素-CCK2R信号轴异常激活与胃癌发生发展相关

3.结直肠癌：促进结肠上皮过度增殖，增加癌变风险

其他肿瘤：在甲状腺髓样癌、部分神经内分泌肿瘤中也有异常表达

 

CCK2受体的研究开辟医疗新领域：

肿瘤精准定位：放射性标记的CCK2R配体可精准定位肿瘤，特别是在甲状腺髓样癌、胃肠道神经内分泌肿瘤中显示巨大潜力。

 

靶向药物递送：以CCK2R为“导航系统”，将治疗药物精准送达肿瘤部位，实现高效低毒的治疗效果。

 

创新药物开发：针对CCK2R的双功能药物设计，可能同时解决情绪障碍和癌症风险两大健康问题。

 

格宁生物相关实验

 

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