C3aR1：免疫系统中的关键受体

C3aR1（Complement C3a Receptor 1，补体C3a受体1）是一种G蛋白偶联受体，属于补体系统的重要组成部分。该受体主要表达于免疫细胞，通过与其特异性配体C3a结合，激活下游信号通路，进而调控趋化运动、颗粒酶释放及细胞活化等关键免疫过程。

 

研究显示，C3aR1信号通路的异常激活与多种炎症性疾病密切相关，包括败血症、哮喘和急性呼吸窘迫综合征等。此外，该受体在肿瘤发生与发展过程中也扮演重要角色，显示出作为肿瘤免疫治疗靶点的潜在价值。

 

C3aR1受体结构与信号通路

C3aR1是补体系统受体家族的重要成员，其基因位于人类12号染色体。该受体广泛表达于多种免疫细胞（如肥大细胞、中性粒细胞等）及部分非免疫细胞（如内皮细胞、神经元）。其特异性配体为补体活化片段C3a，此结合过程会启动细胞内信号转导，最终引发炎症反应、趋化作用及免疫调节等一系列关键应答。

下图为C3aR1与C3a结合的信号通路：

激活：配体和受体结合后，会引发Gαi蛋白上的GDP转换为GTP，导致Gαi与Gβγ分离，启动下游信号传导。

 

响应：抑制腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP水平降低，同时钙离子内流增加。进一步激活STAT3、HIF-1等转录因子，启动与炎症、脂质代谢、葡萄糖代谢以及抑制氧化磷酸化相关的基因转录。

 

终止：受体被磷酸化和内化，最终被回收或降解。

 

C3aR1受体功能与关联疾病

C3a/C3aR1在免疫调节中扮演着“双刃剑”的角色，通过精准调控固有免疫细胞（如中性粒细胞、NK细胞、单核/巨噬细胞、肥大细胞）及适应性免疫细胞（T细胞）的功能，在免疫应答中发挥双向调控作用，兼具抗炎与促炎双重功能。具体表现如图：

抗炎作用：

-促进病原体清除

-抑制中性粒细胞从骨髓迁移及在组织中脱颗粒

-降低NK细胞的细胞毒性及IFN-γ表达

促炎作用：

-激活肥大细胞，诱导其生成并分泌颗粒

-通过激活ERK1/2通路及释放胞外ATP，上调单核/巨噬细胞的促炎介质表达

-直接或间接通过抗原呈递细胞促进T细胞增殖与分化

 

C3aR1的功能异常参与多种疾病的病理过程，其作用机制及临床表现因疾病类型而异，具体包括以下几类：

 

神经系统：在阿尔茨海默病中，它通过STAT3加剧tau蛋白病变，促进病情发展

呼吸系统：在哮喘中，它驱动气道收缩、黏液分泌和炎症，加重疾病。

心血管系统：在冠心病中，它激活血小板，增加血栓形成风险，从而引发中风和心梗。

肠道损伤：在肠道缺血时，它反而通过抑制中性粒细胞发挥保护作用。

系统免疫：其过度激活会加剧类风湿关节炎和败血症等全身性炎症；而它的正常功能对防御感染又至关重要。

 

C3a/C3aR1在神经退行性疾病、炎症和血栓形成中主要起“致病”作用，但在组织保护和抗感染中则发挥“保护”作用，是一个具有双重功能的关键调控节点。

 

C3aR1相关药物研发

JR14a：

JR14a是一种高效且高选择性的C3aR1拮抗剂，其对C3a受体的结合能力显著优于C5a受体，并能有效抑制C3aR所介导的炎症反应。

 

SB-290157：

SB290157 trifluoroacetate (SB 290157 TFA) 是一种有效的C3aR1的竞争性、选择性的拮抗剂。

 

TLQP-21 TFA：

TLQP-21 TFA是一种VGF衍生的神经内分泌肽，也是C3aR1的高效激动剂。其作用机制是通过激活受体C3aR1，进而诱导细胞内Ca2+水平上升。该特性使得TLQP-21 TFA成为研究伤害感受调节及其他生理功能的理想工具。

 

格宁生物相关实验