GnRHR：影响生殖的关键受体

GnRHR，全称促性腺激素释放激素受体（gonadotropin releasing hormone receptor），是一种G蛋白偶联受体（GPCR），主要表达于垂体前叶的促性腺激素细胞以及生殖器官的相关组织，是生殖系统的关键调控者。

 

GnRHR的核心作用是通过接收和传递来自其配体促性腺激素释放激素（GnRH）的信号，从而精准调控生殖功能。正因如此，GnRHR功能的正常与否与多种生殖系统疾病密切相关。

 

如今，GnRHR已成为不孕症、前列腺癌等生殖系统疾病的重要治疗靶点，不仅如此，它甚至在畜牧业中被视为实现高效繁殖的“秘密武器”。

 

GnRHR受体结构与信号通路

GnRHR 是一种位于细胞膜上的受体，具有七个跨膜螺旋结构。它的胞外区负责结合配体 GnRH，而胞内区则与 G 蛋白相互作用，激活下游信号传导。下图展示了GnRHR的具体结构。

GNRHR受体的内源性配体为促性腺激素释放激素GnRH，这是一种是由下丘脑分泌的十肽激素。当GnRH与GNRHR结合时，会导致受体发生构象变化，从而激活与其偶联的G蛋白，G蛋白进一步启动下游信号通路的传导过程，具体如下图。

如上图所示，GnRHR信号通路主要以下通过几种机制实现：

 

钙离子信号通路：GnRHR激活Gq/11蛋白，诱导IP3产生并促进钙离子释放，该过程对促性腺激素的合成和分泌至关重要。

PKC通路：DAG生成并激活PKC，此通路通过调控下游效应蛋白的磷酸化状态来影响细胞功能。

MAPK通路：GnRHR还能激活Ras-Raf-MEK-ERK信号通路，从而调控基因表达和细胞增殖。该通路的活化对于调节促性腺激素的持续性分泌至关重要。

 

这些信号最终刺激垂体细胞分泌 LH 和 FSH。这些促性腺激素进入血液循环后，作用于性腺（睾丸或卵巢），调控性激素（如睾酮和雌激素）的合成与释放。

 

GnRHR受体生理功能与相关疾病

GnRHR是下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的核心受体。它通过结合配体GnRH，激活下游信号通路，进而精密调控HPG轴功能——核心在于调控促性腺激素（LH和FSH）的分泌，以维持生殖功能。具体机制如图所示。

GnRHR是生殖系统的重要调控器：

青春期：GnRHR信号的增强启动了性腺的成熟，刺激性激素的分泌。

成年期：GnRHR调控月经周期、精子生成以及其他生殖相关功能。

 

GnRHR信号的正常运转对于维持生殖能力至关重要，GnRHR的功能异常与多种疾病密切相关：

生殖系统疾病：包括不孕症、性早熟、月经不调、子宫内膜异位症等疾病。

乳腺癌：GnRHR 表达水平与临床病理特征和预后相关，尤其激素受体阴性的乳腺癌中，高表达可能预示更好的无病生存期（DFS）。

前列腺癌：GnRHR的异常激活或抑制与其相关。

 

此外，在某些非垂体细胞中，GnRHR 能抑制增殖，使其成为 GnRH 类似物用于癌症治疗的潜在靶点。

 

GnRHR相关药物研发

Triptorelin（曲普瑞林）：

Triptorelin（曲普瑞林）是一种人工合成的十肽，属于促性腺激素释放激素（GnRH）的类似物。该药物通过注射给药，注射后短期内会刺激垂体释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。长期用药则导致垂体进入脱敏状态（不应期），显著减少促性腺激素的释放，从而将性类固醇（如性激素）水平降至去势水平。主要用于治疗：子宫内膜异位症、激素依赖性前列腺癌和乳腺癌、儿童中枢性性早熟，以及辅助生殖技术。

 

Leuprorelin（亮丙瑞林）：

Leuprorelin是一种促性腺激素释放激素 (GnRH)的十肽类似物，作为垂体GnRHR受体的激动剂，临床上主要用于治疗前列腺癌及子宫内膜异位症。

 

Goserelin（戈舍瑞林）：

Goserelin是一种促性腺激素释放激素(GnRH)的十肽类似物，作为GnRHR激动剂,可用于乳腺癌、上皮性卵巢癌和前列腺癌的研究。

 

格宁生物相关实验