促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）与肥胖研究

肥胖是全球发病率持续上升的慢性代谢性疾病，其成因包括遗传、环境与生活方式等多重因素。近年来，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）及其相关系统因其在能量稳态、应激反应及代谢调节中的核心作用，成为探索肥胖机制的重要方向。

 

CRH系统及其受体概述

CRH是一种由下丘脑室旁核分泌的神经肽，是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的重要组成部分。CRH家族还包括尿皮质素（UCN）1、2、3，这些多肽通过两种G蛋白偶联受体——CRHR1和CRHR2介导其生物效应。

CRHR1与CRHR2分布与功能

•        CRHR1（corticotropin-releasing hormone receptor 1）：

主要表达于脑部，如下丘脑、垂体前叶、海马等区域，是HPA轴应激反应的核心受体。CRH通过与CRHR1结合，诱导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放，启动糖皮质激素合成并参与代谢调节。

•        CRHR2（corticotropin-releasing hormone receptor 2）：

分布更广，存在于心脏、胃肠道、骨骼肌、胰腺及脂肪组织等外周组织。CRHR2是UCN-2与UCN-3的主要靶点，相关研究指出其与能量消耗、葡萄糖代谢、脂肪动员及心血管保护等功能密切相关。

 

这两个受体具有高度同源的结构，但在组织分布、配体亲和力及信号转导路径上存在显著差异，使得CRH系统在不同组织中具有多样化的生理功能。

 

CRH系统在肥胖发生机制中的作用

1. 调节进食行为

•        CRH在中枢具有抑制食欲（厌食）作用，主要通过刺激POMC神经元和抑制NPY系统实现。

•        CRHR1介导的皮质醇释放具有促食欲和脂肪储存效应，形成负反馈抑制CRH，造成能量正平衡状态，促使脂肪积累。

2. 影响运动与能量代谢

•        CRH和CRHR2信号通路与自发性运动和能量消耗密切相关。

•        运动可上调下丘脑CRH表达，提高能量输出并暂时性抑制食欲，而CRHR2介导的UCN作用则可增加骨骼肌葡萄糖摄取，改善胰岛素敏感性。

3. 胎儿期的HPA轴编程

•        胎盘表达CRH并释放至母体和胎儿循环，孕期内pCRH水平升高与婴儿出生体重下降、婴幼儿期体重快速上升及成年期肥胖风险增加密切相关。

•        胎儿HPA轴的早期激活及其对CRHR1/2表达的调节可能是日后代谢综合征易感的重要“编程”基础。

4. CRH家族成员与CRHR2的代谢调节

•        UCN-2和UCN-3主要通过CRHR2介导，具有抑制食欲、促进能量消耗、延缓胃排空、调节胰岛素分泌的作用。

•        UCN-3在肥胖和糖尿病模型中表现为保护因子，其缺失会加重代谢紊乱，而激活CRHR2则有望逆转高脂饮食所致的胰岛素抵抗和肥胖。

 

临床研究与生命周期中的表达模式

从胎儿到成人，不同生命阶段中CRH系统的表达和活性水平均与肥胖风险密切相关。

•        儿童期：研究发现，UCN-1/2/3在超重儿童中呈早期升高趋势，可能作为代谢紊乱的初期应答分子。

•        成年期：UCN-3在皮下脂肪中随体重指数升高而增加，但其血浆水平在糖尿病患者中下降，提示组织来源的差异与疾病状态存在复杂联系。

 

未来展望

当前对CRH系统特别是CRHR2通路在肥胖防治中的潜力愈发受到关注。未来研究方向包括：

•        明确CRHR1与CRHR2在各组织中的功能差异及其代谢效应

•        阐明CRHR2激动剂（如UCN-2/-3类似物）作为抗肥胖药物的应用前景

•        结合生活方式干预探索CRH系统的“再编程”潜力

•        建立从胎儿期起的长期随访队列，观察其与HPA轴相关标志物的关系

 

格宁生物CRHR受体相关细胞系产品

Human CRHR1 Stable Line

 

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Human CRHR2 stable line

 

Mouse CRHR2 stable line

 

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