探索CCR4：从自身免疫疾病到癌症的靶向治疗

CCR4（C-C chemokine receptor type 4）是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，主要在各种淋巴细胞和组织中表达，配体为多种趋化因子。CCR4及其配体是免疫系统中关键的调节因子，能够引导免疫细胞迁移至特定的组织或器官，参与调控人类自身免疫疾病，主要包括哮喘、特应性皮炎、皮肤T细胞淋巴瘤。近年来，越来越多的研究表明，CCR4及其配体在癌症、炎症性疾病和免疫相关疾病中发挥着关键作用。因此，针对CCR4的靶向药物开发具有广阔的应用前景。

 

CCR4结构与功能

趋化因子（chemokine）是一类细胞因子，分子量约为8~12kD，能够通过细胞间的趋化效应来引导细胞在体内定向迁移。几乎所有的趋化因子都含有由2对或1对保守的半胱氨酸残基形成的分子内二硫键，根据靠近氨基酸C端的个数和排列顺序的不同，趋化因子可以分为图中四个亚家族。

趋化因子在许多生理和病理过程中发挥重要作用，如细胞迁移、免疫应答、炎症反应等。下图为趋化因子与受体结合后启动的信号通路。

趋化因子受体CCR4含360个氨基酸，分子量约为41kD，已知的配体有CCL17、CCL22、MCP-1、RANTES、MIP-1α、CKLF1，也可能存在更多的配体。当前研究表明，CCR4结合CCL17/CCL22可以促进Treg细胞在肿瘤微环境中的富集。Treg细胞是一种抑制免疫反应的T细胞，能够有避免自体免疫反应的发生。肿瘤细胞正是利用这些Treg细胞来摆脱免疫系统的攻击。Treg细胞通过其表面的CCR4与趋化因子结合，参与不同肿瘤细胞的侵袭转移、淋巴细胞生成和肿瘤炎症介质的产生，从而导致肿瘤的免疫逃逸。下图为CCR4结合CCL17/CCL22诱导Treg细胞肿瘤免疫抑制。

CCR4与配体的结合会参与到体内许多重要的生理和病理效应，与自身免疫性疾病（类风湿性关节炎）、过敏性炎症疾病（特应性皮炎）以及多种肿瘤（T细胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和胃癌等等）相关。因此，CCR4和其配体的研究不仅有助于我们理解这些疾病的发病机制，还有可能为新疗法的开发提供重要靶点。

 

CCR4相关药物研发

莫格利珠单抗（Mogamulizumab, Poteligeo）是协和麒麟（Kyowa Hakko）研发的一款特异性靶向CCR4的人源化、去岩藻糖基化修饰的IgG1型单克隆抗体。Mogamulizumab通过与CCR4的N端结构域结合，能够引起抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），从而导致恶性T细胞的耗竭。下图为Mogamulizumab作用机制。

Mogamulizumab最早于2012年被批准用于治疗ATCL，并于2014年被批准用于治疗CTCL。2018年8月和11月，FDA和EMA分别批准mogamulizumab用于治疗既往接受过至少一次系统性治疗后复发或难治性蕈样肉芽肿（MF）或塞扎里综合征（SS）的成年患者。

 

RPT193是一种口服的CCR4小分子抑制剂，能够通过阻断Th2细胞上高表达的CCR4受体，选择性地抑制Th2细胞向炎症组织的迁移（如下图）。该药物用于治疗特应性皮炎、哮喘等炎症性疾病。

FLX475是一种有效的非消耗性CCR4拮抗剂，能够阻止调节性T细胞被吸引到肿瘤中，推动调节性T细胞和效应T细胞平衡的转变，提高肿瘤的杀伤率。

 

格宁生物相关实验

CCR4：钙流信号检测

 

下图为HEK293-Ga15 CCR4细胞系，共同表达Ga15蛋白和CCR4受体，用于检测受体激动剂刺激引起的细胞内钙流信号的增加。