SSTR5：内分泌调节与肿瘤治疗的重要靶点

生长抑素受体（Somatostatin receptors，SSTRs）是一类重要的G蛋白偶联受体（GPCRs），在各种组织中表达，包括中枢神经系统、垂体前叶、胃肠道、免疫细胞和淋巴组织，主要作用是抑制生长激素分泌和抑制神经内分泌肿瘤生长。SSTR共有五种亚型（SST1-SST5），其中，SST5在垂体中高度表达，调控促肾上腺皮质激素、催乳素和生长激素等激素分泌，是相关内分泌疾病和肿瘤治疗的潜在靶点。

 

SSTR的结构与功能

SSTR与其天然配体生长抑素（SST）结合发挥特定的生物学作用。生长抑素是一种环形肽，是一系列激素分泌的重要抑制剂，可调节一系列生理过程，具有高效的抗分泌功能。它可以抑制生长激素（GH）、肠胃激素、胰岛素、促甲状腺激素（TSH）和神经肽等的分泌，进而调节人体激素。

 

SSTR有五种亚型，编码其5个不同亚型的基因分别位于染色体的五个不同位置：14q13，17q24，22q13.1，20p11.2和16p13.3。SSTR对不同组织中各类细胞的影响取决于细胞表面表达不同亚型。

 

SSTR可以在正常人体的多种组织中表达，同时也可以在多种肿瘤组织中高表达（如下图）。

 

SSTR与SST及其类似物（SSA）结合后，细胞内通路被激活，从而产生抗分泌和抗增殖的作用。下图受体与配体结合后细胞内的信号通路。

 

由于SST1-SST5之间序列高度同源，开发能够高选择性调控特定亚型的药物具有挑战性，但这对于减少非靶向效应至关重要。SSTR靶向治疗中，多肽核素偶联药物是一个重要的研究方向。下图展示了不同SSTR组织分布差异。

 

SST5相关药物研发

Octreotide（奥曲肽）是一种合成八肽生长抑素类似物，属于 SSTR 激动剂类药物，通过与SSTRs结合，尤其是SST2和SST5亚型，抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素和胰高血糖素的分泌。它在临床上主要用于治疗肢端肥大症、甲状腺功能亢进症、胃肠道瘘管以及与胃肠内分泌肿瘤相关的疾病。

 

Lanreotide（兰瑞肽）是一种人工合成的生长抑素类似物，具有抗肿瘤活性，属于八肽衍生物。它在结构和作用上与Octreotide（奥曲肽）相似，但具有不同的药代动力学特性，使其成为一种长效的STT类似物，可用于类癌综合症的研究。

 

Gallium Dotatate Ga-68（镓-68 多肽类似物）是一种通过 DOTA 螯合镓-68的放射性诊断试剂，用于正电子发射断层扫描（PET）成像，主要针对生长抑素受体阳性的神经内分泌肿瘤（NETs）。

格宁生物相关实验

SST5：cAMP检测

 

下图为CHO-K1 SST5 Gi细胞系，过表达人SSTR5受体，用于检测受体激动剂刺激下引起的细胞内cAMP水平的抑制。